Geni, debelost in staranje

Debelost postaja v zahodnem svetu eden glavnih zdravstvenih problemov. V ZDA ima že več kot 25 odstotkov prebivalcev čezmerno telesno težo, tej številki pa se hitro približuje tudi Evropa. S čezmerno telesno težo so povezane številne zdravstvene težave, poveča se nevarnost bolezni srca in ožilja, debeli ljudje pogosteje zbolijo za sladkorno boleznijo in drugimi boleznimi. Vendar debelost ali vsaj nagnjenost k debelosti ni le posledica slabih prehranjevalnih navad, temveč imajo tudi tu precejšen vpliv geni. V zadnjem času poteka veliko raziskav, ki skušajo ugotoviti, kako živalski ali človeški organizem ureja prehranjevanje in presnovo. Že precej časa je znano, vsaj v grobem, kateri deli možganov so udeleženi pri urejanju hranjenja, spodbujanju teka in odmerjanju količine hrane, ki jo pojemo, šele zdaj pa počasi odkrivamo, kako posamezni deli možganov, udeleženi pri teh procesih, sodelujejo in se sporazumevajo med seboj in z drugimi deli telesa.

Veliko zanimanja je leta 1994 povzročilo odkritje beljakovine, imenovane leptin. Leptin proizvajajo maščobne celice. Po krvi nato potuje do možganov, kjer določenim delom pove, da imamo dovolj maščobnih zalog za preživetje in se lahko nehamo hraniti. Leptin je pritegnil veliko pozornosti predvsem zaradi tega, ker se je zdel zanimiv kot preparat, ki bi lahko ljudem s čezmerno telesno težo pomagal pri hujšanju. Poskusi na miškah so pokazali, da so miške, ki nimajo gena za leptin, izjemno debele, miške, ki jim injiciramo leptin, pa jejo manj in postanejo zelo suhe. Prav tako obstaja nekaj bolnikov s tako imenovano smrtno debelostjo, pri katerih so ugotovili, da imajo okvarjen gen za leptin in so zaradi tega izjemno debeli. V Veliki Britaniji so odkrili bratranca in sestrično, ki zaradi mutacije v genu za leptin nista imela leptina v krvi. Punčka je pri devetih letih tehtala več kot 90 kg, jedla pa je vse, kar ji je prišlo pod roke; če ni mogla priti do hrane, je jedla tudi zamrznjeno in odpadno hrano. Če pa sploh ni mogla priti do hrane, je postala izjemno napadalna. Ta punčka in njen bratranec sta bila prva pacienta, ki so ju zdravili z injekcijami leptina, in odzvala sta se presenetljivo dobro, že po nekaj tednih sta oba izgubila strašansko slo po hrani in nekaj telesne mase. Na žalost pa zgodba ni tako preprosta za vse ljudi s čezmerno težo. Raziskave v zadnjih letih so pokazale, da so spremembe v genu za leptin zelo redke in po vsem svetu so do sedaj odkrili le nekaj ljudi, ki imajo ta gen okvarjen. Večina ljudi s čezmerno telesno težo ima v krvi dovolj leptina. Ker pa imajo vseeno povečan tek, to pomeni, da njihov leptin ne deluje pravilno. Raziskave so zato v zadnjem času usmerjene predvsem v to, kako leptin deluje v možganih. Odkritih je bilo kar nekaj snovi v možganih, ki vplivajo na ritem in obseg hranjenja in na nalaganje maščob. Med najpomembnejšimi sta verjetno nevropeptid Y, ki spodbuja hranjenje, in melanokortin, ki hranjenje zavira. Oba proizvaja tisti del možganov, ki je verjetno glavna tarča za leptin, tako imenovano arkvatno jedro hipotalamusa. Prav tako vemo, da leptin spodbuja proizvodnjo melanokortina in zavira proizvodnjo nevropeptida Y in najverjetneje tako sporoča organizmu, ali naj je več ali manj. Melanokortin se zdi za zdaj zelo obetavna snov za pomoč predebelim ljudem. Poznamo že nekaj snovi, ki vsaj pri miškah in podganah zelo dobro zavirajo tek brez posebnih stranskih učinkov. Težava pri teh snoveh pa je, kako jih spraviti v možgane. Ti so obdani s posebno ovojnico, imenovano krvno-možganska prepreka, ki preprečuje vstop večini snovi. Pri miškah ali podganah lahko te snovi vbrizgamo skozi ovojnico, pri ljudeh pa to seveda ne pride v poštev.

Poleg melanokortina in nevropeptida Y pri urejanju prehranjevanja in nadzoru telesne teže sodelujejo še mnoge druge snovi. Med te spadajo oreksin, CART, agoutiju podobna beljakovina, endorfini (delovanje endorfinov je verjetno povezano s povečanim tekom pri ljudeh, ki uživajo marihuano) in številne druge, vendar nam delovanje večine teh snovi še ni popolnoma jasno, predvsem pa še ne razumemo, kako vse te snovi sodelujejo med seboj pri nadzoru telesne teže. Prav tako nam še vedno ni jasna povezava med posameznimi deli možganov, ki so udeleženi pri teh procesih. Sicer vemo, da na hranjenje vplivajo predvsem štiri tako imenovana jedra ali skupine živčnih celic v delu možganov, imenovanem hipotalamus, kako pa ta štiri jedra sodelujejo med seboj in kaj je natančna vloga vsakega posameznega jedra, je za zdaj še bolj ali manj zavito v skrivnost, ki se z novimi odkritji kvečjemu poglablja, ne pa razjasnjuje. Tako so prav pred kratkim ugotovili, da snov, imenovana oreksin, ki naj bi spodbujala prehranjevanje skozi centre v možganih, vpliva na organizem še drugače. Miške, ki te snovi nimajo, kažejo znamenja bolezni, imenovane narkolepsija. Znaki te bolezni so nenadna zaspanost, ki vodi do tega, da ljudje nenadoma, včasih kar stoje, zaspijo sredi kakega dela. Podobno se obnašajo tudi miške brez oreksina in zadnje raziskave kažejo, da so te bolj suhe zato, ker zaradi narkolepsije spijo več kot njihove normalne vrstnice in imajo zato preprosto manj časa za prehranjevanje, ne pa zato, ker bi pri normalnih miškah oreksin spodbujal hranjenje. To odkritje kaže, da so procesi urejanja prehranjevanja zelo zapleteni in tesno prepleteni z drugimi dejavnostmi v telesu, zaradi česar se optimizem izpred nekaj let, da bomo v kratkem imeli tabletko za hujšanje, morda danes zdi nekoliko prenagljen. Seveda pa ne moremo vedeti, kaj bodo odkrile raziskave v prihodnosti in morda bo v prihodnjih letih kdo res našel snov, ki bo vplivala samo na prehranjevanje in telesno težo in bodo morebiti iz nje izdelali čarobno shujševalno tabletko.

Čaša nesmrtnosti

V zadnjih letih poteka veliko raziskav, v javnosti pa tudi razprav o odkrivanju mehanizmov staranja in smrti. Občasno se v medijih pojavijo senzacionalne novice o novih odkritjih, ki nas bodo kmalu pripeljala do tega, da bomo lahko podaljšali človeško življenje, če ne celo postali nesmrtni. Vendar je resnica taka, da smo še vedno precej daleč od odkritja čaše nesmrtnosti. V zadnjih desetletjih se je sicer življenjska doba predvsem v razvitih deželah precej podaljšala zaradi velikega napredka medicine, saj je ta zdaj sposobna pozdraviti mnoge bolezni, ki so bile pred petdeset ali več leti nerešljiv problem. Treba pa je razumeti, da nismo prav nič zvišali najvišje starosti, ki jo človek lahko doseže. Dosegli smo le to, da vedno več ljudi dejansko dočaka starost, ki je zapisana v naših genih kot najvišja možna starost, ker smo preprečili, da bi pred tem umrli zaradi kakšne bolezni.

Zelo veliko se je v zadnjem času govorilo o tako imenovanih telomerah, končnih delih kromosomov, ki so prav tako kot večina preostalega kromosoma sestavljeni iz DNK. Telomere se pri vsaki delitvi celice nekoliko skrajšajo in nekateri menijo, da so zelo kratke telomere, posledica večkratnih delitev celice, signal, ki pove celici, da je dovolj stara in da mora umreti. Prvi namigi, da so telomere signal, ki sporoči celici, da je dovolj stara in mora umreti, je izšel iz raziskav na človeških celicah, gojenih v laboratoriju. Normalne človeške celice je zelo težko napraviti nesmrtne, se pravi, da bi se v epruveti delile v nedogled. Njihove delitve se navadno po nekaj ciklih ustavijo in celice nato počasi umrejo, hkrati ko se krajšajo njihove telomere. Veliko podporo teoriji, da so telomere kazalec staranja v celici, je pomenil poskus, pri katerem so celicam, gojenim v epruveti, dodali encim telomerazo, ki telomere podaljšuje. Take celice so se delile dalj časa kot celice brez dodanega encima in živele v epruveti dalj časa. Vendar so kasneje nekatere druge raziskave močno omajale domnevo, da bi bile telomere urejevalci staranja. Ena najpomembnejših raziskav, ki pa še ni končana, je bila vzgoja mišk, ki v sebi nimajo encima telomeraze, v normalnih celicah odgovornega za podaljševanje telomer. Te miške so po zadnjih poročilih gojili že nekaj generacij in za zdaj niso ugotovili znakov predčasnega staranja. Vloga telomer v procesih staranja je torej še nejasna in potrebne bodo dodatne raziskave, da bomo ugotovili, ali je skrajševanje telomer resnično mehanizem za merjenje starosti celice ali le drugotna posledica staranja, kazalec, ki ne vpliva na sam mehanizem staranja. Glede možnosti, da bi podaljševanje telomer bilo mehanizem za podaljševanje človeškega življenja, pa je stvar precej bolj zapletena. Telomere se precej podaljšajo v rakastih celicah, kjer je ponavadi zelo aktiven encim telomeraza, in nekatere začetne raziskave kažejo, da je lahko prav pretirano delovanje encima telomeraze ena od stopnic, ki pripeljejo do nastanka rakastega obolenja. To pa seveda pomeni, da je, tudi če bi se izkazalo, da so telomere urejevalec staranja v celicah, vprašljiva možnost uporabe telomer za podaljševanje človeškega življenja, saj ne bi bilo prav velike koristi od tega, če bi zaradi daljših telomer lahko načeloma živeli dlje, vendar bi zboleli za rakom in zaradi tega morda tudi umrli.

Že nekaj časa je znano, da imajo tako imenovane reaktivne vrste kisika ali prosti radikali zelo negativen vpliv na normalne procese v celicah. Vedeti moramo, da je kisik, čeprav je nujno potreben za življenje, tudi zelo nevaren za vse žive celice. Kisik je zelo reaktiven element. V celicah se stalno dogajajo kemične reakcije, pri katerih nastaja zelo reaktivna oblika kisika, ki je sposobna poškodovati različne sestavne dele celic: maščobe, beljakovine in nukleinske kisline (DNK in RNK). Celice imajo sicer orodja, ki se stalno bojujejo z reaktivnim kisikom in ga spreminjajo v manj nevarne oblike, vendar stalno nastajanje tega kisika, četudi je v celicah prisoten le kratek čas, počasi, a nezadržno kvarno vpliva na sestavne dele celic. Najmočnejše dokaze, da so te oblike kisika zares vključene v procese staranja, smo dobili pri poskusih z vzgojo vinskih mušic ali mišk, ki imajo v celicah čezmerno količino encimov, ki pomagajo uničevati tak nevaren kisik. Celice teh živali ali v nekaterih primerih same živali so živele dlje in so se počasneje starale. Vendar se v nasprotju s tem miške, ki nimajo nekaterih od teh encimov, ne starajo hitreje, tako da tudi vloga reaktivnega kisika, tako kot telomer, pri procesih staranja še ni popolnoma jasna.

Pri ljudeh obstaja bolezen, imenovana Wernerjev sindrom, pri kateri se bolniki prehitro starajo. Genetske preiskave teh bolnikov so pokazale, da imajo okvarjeno beljakovino, imenovano helikaza DNK, ki sodeluje pri podvajanju DNK. Vzrok za prehitro staranje pri teh bolnikih je najverjetneje nepravilno podvajanje DNK, to pa privede do prehitrega umiranja celic, v katerih se DNK ni pravilno (ali se sploh ni) podvojila. Pomembnost tega encima pri staranju kaže tudi, da odsotnost zelo podobnega encima pri črvu C. elegans, ki se veliko uporablja v genetskih raziskavah, prav tako povzroči prehitro staranje. Ni pa še znano, kakšna (če sploh) naj bi bila vloga tega encima pri normalnih procesih staranja, in čezmerno delovanje tega encima najverjetneje ne more vplivati na podaljšanje življenja celice ali organizma.

Opisani mehanizmi staranja so urejeni samostojno, na ravni posamezne celice. Zato se postavlja vprašanje, ali obstajajo v živalskem in človeškem telesu tudi sporočilni mehanizmi, ki delujejo na celoten organizem in urejajo staranje. Zdi se, da bi tako vlogo lahko imeli nekateri hormoni, predvsem moški spolni hormon testosteron in ženski spolni hormoni estrogeni. Znano je, da se količina teh hormonov s starostjo zmanjšuje. Pri ženskah po menopavzi se količina estrogenov zelo zmanjša, to pa je povezano s številnimi težavami pri staranju, kot so krhkost kosti (osteoporoza), tanjšanje kože in ateroskleroza. Dodajanje estrogenih hormonov ženskam v menopavzi (to se v zadnjih letih uporablja vedno več) upočasni te procese, še več, pred kratkim je neka raziskava pokazala, da se je smrtnost v obdobju menopavze pri ženskah, ki so dobivale nadomestne estrogene, zmanjšala. Poleg količine estrogenov in testosterona se z leti zmanjšuje tudi količina dehidroepiandrosteron sulfata (DHEA-S), ki mu nekateri pripisujejo veliko vlogo pri procesih staranja, in rastnega hormona. Nekatere kratkoročne raziskave so zares pokazale, da rastni hormon lahko pri starejših ljudeh povzroči povečanje mišic, obnovitev kože in gostote kosti. Kljub nekaj pozitivnim vplivom nekaterih hormonov na nekatere organe pa ni znano, ali lahko dejansko podaljšajo življenje, in do sedaj ni še nobena raziskava pri živalih ali ljudeh pokazala, da bi bilo res tako.

Še en zanimiv vpliv na dolgost življenja moramo omeniti - zmanjšano količino zaužite hrane. Raziskave pri podganah so pokazale, da živali, ki jim omejimo dnevni vnos kalorij, živijo dlje od vrstnic, ki se hranijo po volji, včasih kar za polovico dlje. Tako kot drugih pa tudi tega procesa še ne razumemo. Nekatere raziskave kažejo, da bi bil vpliv zmanjšane količine zaužite hrane lahko povezan z nastajanjem prostih radikalov. Pri živalih z omejeno prehrano naj bi v telesu nastajalo manj teh škodljivih snovi, zato naj bi celice ostajale dalj časa nepoškodovane in bi kasneje umrle. Ni pa še znano (čeprav nekatere začetne raziskave kažejo, da je tako), ali ima zmanjšanje dnevnega vnosa kalorij, se pravi zmanjšanje prehrane, podoben vpliv na podaljšanje življenja tudi pri primatih, s človekom vred.

Za zdaj procesov staranja še ne razumemo dovolj, da bi lahko predvidevali, ali in kdaj nam bo morda uspelo podaljšati človeško življenje. Če se bo izkazalo, da so mehanizmi, ki vodijo v staranje, dokaj enostavni in da jih je le omejeno število, bo morda nekega dne resnično mogoče podaljšati človeško življenje. Kloniranje sesalcev je pokazalo, da se jedro odrasle živali lahko povrne nazaj v stanje iz zgodnjega življenjskega obdobja, seveda pa tudi pri teh živalih še ne vemo, ali niso morda podedovale genetske starosti od svojih genetskih staršev (o tem smo že govorili pri kloniranju). Za zdaj je videti, da so, tako kot drugi procesi v živih organizmih, tudi mehanizmi staranja zelo zapleteni in da so med seboj povezani številni procesi. Zaradi tega bo najverjetneje preteklo še veliko časa, preden bomo te mehanizme natančneje razumeli in nam bo morda uspelo vplivati nanje. Vsekakor se bo podaljševanje življenjske dobe pri ljudeh v zahodnem svetu v prihodnjih letih in desetletjih upočasnilo, saj vedno več ljudi že danes dočaka starost, ki jo imamo zapisano v genih in je za zdaj še ne znamo podaljšati. Vendar bodo raziskave procesov staranja verjetno tudi v bližnji prihodnosti vplivale na naša življenja. Ne sicer z zviševanjem najvišje starosti, pač pa z izboljšanjem vitalnosti in kakovosti življenja starejših ljudi. Že omenjeno jemanje estrogenih hormonov pri ženskah v menopavzi močno upočasni nekatere procese staranja in tako pomaga ženskam h kakovostnejšemu življenju. Verjetno lahko v prihodnjih letih pričakujemo še številna druga odkritja, ki bodo premaknila procese, neizbežno povezane s staranjem, kot so izguba spomina, oslabelost mišic in srca in podobno, v višjo starost, bliže koncu genetske življenjske dobe. Na nesmrtnost pa bomo morali zelo verjetno še dolgo čakati in do takrat prebirati našega pesnika:

"Truplo tvoje pač strohni v gomili,
ali čaša tvojih del ostane!
Narod tvoj bo pil iz čaše tvoje,
s pitjem njenim bode se napajal -
v delih svojih živel sam boš večno!"